Des chercheurs de l’Hôpital Mount Sinai et de l’Université Columbia ont caractérisé les variations du traitement de l’ARN dans une région du cerveau particulièrement touchée par la maladie d’Alzheimer et ont conclu que les modifications du traitement alternatif de l’ARN sont une caractéristique moléculaire caractéristique de cette maladie.

Le traitement alternatif de l’ARN est le mécanisme moléculaire qui permet aux cellules de notre corps de produire plus de 30 000 protéines différentes, à partir des quelque 18 000 gènes codant pour les protéines de notre génome. Le traitement alternatif consiste en l’élimination ou l’inclusion sélective de certains exons et non d’autres dans l’ARN messager du même gène, une sorte de bâtonnet court qui maintient les séquences d’ARN nécessaires à la synthèse d’une protéine spécifique.

Les mutations qui modifient le traitement alternatif ou les machines responsables de son exécution peuvent provoquer des maladies. Par exemple, diverses altérations du métabolisme de l’ARN ont été associées à des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer. Cependant, dans ce dernier cas, il n’existait pas, jusqu’à présent, un enregistrement exhaustif de toutes les variations du traitement de l’ARN pouvant être observées chez les patients ou de leurs différences vis-à-vis des personnes en bonne santé.

Quelle était cette enquête?

Les chercheurs ont analysé l’activité des gènes dans le cortex préfrontal dorsolatéral, l’une des premières régions touchées par la maladie d’Alzheimer, dans des échantillons de tissus post-mortem de 450 personnes et ont obtenu une carte détaillée de la variation du traitement alternatif de l’ARN. Cette carte a d’abord permis de découvrir des centaines de modifications dans le traitement de l’ARN messager associé à la maladie d’Alzheimer et à sa pathologie.

En outre, en confrontant les informations de traitement alternatif avec celles correspondant à la variation génétique, les chercheurs ont développé un catalogue de variants génétiques qui influencent le traitement alternatif de l’ARN messager de plus de 3 000 gènes dans le tissu cérébral.

Les chercheurs ont également mené une étude d’association avec d’autres informations de transcription et de traitement concernant la présence ou l’absence de maladie. Cette analyse a permis d’identifier 21 gènes liés à la maladie d’Alzheimer, dont huit sans relation antérieure avec la maladie. Ces gènes indiquent, entre autres voies moléculaires, une participation de ceux liés à la dégradation et au recyclage des protéines dans la maladie.

Quelle est l’importance de ces résultats?

Les chercheurs considèrent leur carte de référence comme un outil de grande valeur. « Notre carte de référence du traitement alternatif de l’ARN dans le transcriptome complet du cortex cérébral avec l’âge est une nouvelle ressource qui fournit des connaissances sur de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques », a déclaré Philip De Jager, directeur du Center for Translational Neuroimmunology. Computational de l’Université de Columbia et l’un des directeurs du travail.

« Par exemple, nous avons défini le mécanisme de trois des variantes génétiques qui contribuent à la susceptibilité à la maladie d’Alzheimer. Ces variantes modifient la proportion de différentes versions des gènes cibles d’Alzheimer, entraînant une altération de la fonction cellulaire et, finalement, une accumulation de neuropathologie. « 

Les résultats du travail suggèrent que les modifications dans le traitement alternatif sont caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Cette circonstance offre une nouvelle stratégie possible pour récupérer le traitement correct de l’ARN messager. « Cette nouvelle connaissance des mécanismes génétiques intervenant dans le cerveau avec le vieillissement aidera à proposer de nouvelles stratégies et orientations pour les biomarqueurs ciblant l’ARN et l’intervention thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer », a déclaré Towfique Raj, chercheur au département de neuroscience et Sciences génétiques et génomiques de l’hôpital Mount Sinai.

Le chercheur souligne que les oligonucléotides antisens qui offrent déjà des résultats prometteurs dans les maladies neurodégénératives telles que l’atrophie musculaire spinale, pourraient également devenir une option dans la maladie d’Alzheimer.

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